2023年7月18日,百濟(jì)神州舉辦2023年研發(fā)日活動(dòng),系統(tǒng)介紹了研發(fā)管線的全面進(jìn)展。

百濟(jì)神州定位為全面一體化的全球生物技術(shù)公司,17款獲批產(chǎn)品,全球140項(xiàng)臨床開(kāi)發(fā),員工人數(shù)約10000人,42英畝生物制品工廠并計(jì)劃擴(kuò)大產(chǎn)能之20萬(wàn)升。

百濟(jì)神州有1100名研發(fā)科學(xué)家,超過(guò)3000名臨床開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì),超3500名商業(yè)化團(tuán)隊(duì),基石藥物BTK抑制劑百悅澤和PD-1抗體百澤安,生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)約750名。

百濟(jì)神州仍然聚焦腫瘤領(lǐng)域,從2024年起每年推出10款差異化新分子實(shí)體,通過(guò)內(nèi)部生產(chǎn)和不依賴CRO的自主臨床開(kāi)發(fā)模型以降低成本,實(shí)體瘤和血液瘤全面推進(jìn)。

血液瘤:BTK、Bcl-2、BTK CDAC

血液瘤基石藥物為澤布替尼,后續(xù)核心管線包括Bcl-2抑制劑、BTK CDAC等。

實(shí)體瘤基石藥物為PD-1抗體替雷利珠單抗,后續(xù)核心管線包括TIGIT抗體等。

優(yōu)效性奠定了澤布替尼的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

Sonrotoclax進(jìn)行了充分的差異化設(shè)計(jì),包括更高的活性和特異性、改善的臨床特征、更短半衰期無(wú)藥物蓄積等,有望成為潛在同類(lèi)最優(yōu)的Bcl-2抑制劑。

Sonrotoclax單藥及聯(lián)合治療CLL都取得優(yōu)異療效,產(chǎn)生深度緩解。

Sonrotoclax計(jì)劃開(kāi)展CLL三期臨床研究。

Sonrotoclax治療多發(fā)性骨髓瘤一期臨床同樣獲得了更高的ORR和深度緩解。

百濟(jì)神州BTK CDAC一期臨床顯示良好的總緩解率。

對(duì)于共價(jià)BTK抑制劑、非共價(jià)BTK抑制劑、Bcl-2抑制劑耐藥的患者,BTK CDAC治療仍然有很好的響應(yīng)數(shù)據(jù)。

由此,百濟(jì)神州研發(fā)管線形成很好的互補(bǔ),可以覆蓋CLL患者的整個(gè)治療過(guò)程,奠定了在該領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

實(shí)體瘤:PD-1、CCR8、DKGζ、PVRIG等

實(shí)體瘤方面,PD-1之后積極開(kāi)發(fā)新一輪免疫療法,積極推進(jìn)聯(lián)合療法的臨床開(kāi)發(fā)。

預(yù)計(jì)PD-1抗體今年下半年在歐美獲批二線治療ESCC。

下一波免疫療法覆蓋多個(gè)靶點(diǎn)、多款新產(chǎn)品,開(kāi)展多項(xiàng)PD-1聯(lián)合治療臨床研究。

百濟(jì)神州研發(fā)管線覆蓋多種實(shí)體瘤(其中B7-H4 ADC從映恩生物獲得全球授權(quán)),多款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。

乳腺癌領(lǐng)域,百濟(jì)神州重點(diǎn)開(kāi)發(fā)差異化的CDK4抑制劑,有望獲得更好療效和更低毒性。

百濟(jì)神州CDK4抑制劑具有強(qiáng)效和高選擇性的特點(diǎn),展現(xiàn)出穩(wěn)健的有效性和良好的安全性特點(diǎn)。

未來(lái)基石項(xiàng)目包括B7-H3 ADC、CDK4抑制劑、EGFR CDAC、pan-Kras抑制劑、PRMT5抑制劑等。

這幾款產(chǎn)品圍繞致癌信號(hào)靶向治療、腫瘤相關(guān)抗原介導(dǎo)治療、PD-1為核心的免疫治療等,覆蓋7大重點(diǎn)項(xiàng)目。

EGFR突變患者眾多,耐藥已經(jīng)成為重要問(wèn)題,通過(guò)CDAC完全降解靶點(diǎn)蛋白實(shí)現(xiàn)信號(hào)完全抑制,有望為EGFR突變患者群體帶來(lái)具有突破意義的治療方案。

百濟(jì)神州EGFR CDAC可以選擇性靶向多種EGFR突變但不影響野生型。

百濟(jì)神州Pan-KRAS抑制劑預(yù)計(jì)2024年進(jìn)入臨床階段。

百濟(jì)神州第二代MTA協(xié)同PRMT5抑制劑,可以避免第一代的血液毒性,預(yù)計(jì)2023年進(jìn)入臨床階段。

ADC:B7-H3、CEA等

百濟(jì)神州建立起新一代ADC平臺(tái),采用定點(diǎn)偶聯(lián),構(gòu)建穩(wěn)定偶聯(lián),多樣化毒素工具箱(拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、PBD、MMAE)、親水性linker等。

百濟(jì)神州B7-H3 ADC設(shè)計(jì)如下,采用高DAR值、強(qiáng)旁觀者效應(yīng)的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、親水linker等。

對(duì)于DS-7300耐藥的模型仍然表現(xiàn)出活性。

CEA ADC在競(jìng)品SAR701耐藥的模型中仍然有效。

雙抗:MUC1/CD16A、Claudin6/CD3

MUC1/CD16A雙抗具備同類(lèi)首創(chuàng)潛力,作為NK cell engager可避免可溶性MUC1的下沉效應(yīng)。

Claudin6/CD3雙抗由安進(jìn)研發(fā),用于治療肺癌和婦科癌癥。

百濟(jì)神州研發(fā)管線實(shí)現(xiàn)對(duì)多瘤種的覆蓋。

百濟(jì)神州研發(fā)管線從小分子和抗體,拓展到更多modality,包括PROTAC、雙抗/三抗、ADC、細(xì)胞療法、mRNA療法等。

未來(lái)18個(gè)月,百濟(jì)神州將推進(jìn)超過(guò)15款新分子進(jìn)入臨床階段。

總結(jié)

百濟(jì)神州早期的研發(fā)采取少而精的策略,并奠定了競(jìng)逐歐美市場(chǎng)的基礎(chǔ)。2018年開(kāi)始,已經(jīng)具備規(guī)模的百濟(jì)神州,快速擴(kuò)充早研團(tuán)隊(duì),從200人迅速擴(kuò)充至目前的1100人。研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量和藥物形式得到快速擴(kuò)展,并從2024年進(jìn)入收獲階段,每年將由10款新分子進(jìn)入臨床階段。

從此次研發(fā)日披露的情況來(lái)看,差異化設(shè)計(jì)的潛在BIC仍然是百濟(jì)神州布局的重點(diǎn),包括Bcl-2抑制劑、BTK CDAC、EGFR CDAC、新一代ADC、雙抗、第二代MTA協(xié)同PRMT5抑制劑、Pan-KRAS抑制劑等。同時(shí)也開(kāi)始布局更為創(chuàng)新的新靶點(diǎn),如DKGζ抑制劑等。到2025年,細(xì)胞療法、mRNA療法等更多未公開(kāi)的Modality產(chǎn)品也將陸續(xù)進(jìn)入臨床階段。