QbD概念的提出并非一蹴而就，而是監管機構、制藥企業多方摸索，共同協商的結果。

從監管角度，一方面，從20世紀90年代末到21世紀初，美國FDA接受了很多仿制藥申報，在這個過程中出現了一些數據造假等亂象，為了加強監管力度，確保數據真實性和可靠性，QbD的理念和方法應運而生；另一方面，不同藥企申報資料格式千人千面，非常不利于審評，為規范申報資料的統一性，提高藥品審評效率，將QbD理念和工具應用在申報資料中受到FDA的高度鼓勵。

從藥企角度，在21世紀初，一些大型跨國藥企因前期處方工藝穩定性不足，導致在藥品生命周期管理，以及從研發轉移到生產過程中出現了工業穩健性和工藝能力等問題，針對這些問題，其生產質量體系提出了Quality by Design、Design for Manufacture的概念，反向推動企業在研發處方和工藝時，按照QbD的方式進行開發。彼時強生公司正與FDA合作，在一個新藥項目的放大和工藝驗證階段應用了QbD理念，開發出穩健的工藝以及相應的設計空間，作為首批按照QbD理念申報的項目得到了FDA高度認可。在這樣的時代背景下，促進了QbD理念被正式提出。

隨后，2004年，FDA對cGMP進行升級，公布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》文件，至此QbD的概念正式被提出，并被ICH（國際人用藥品注冊技術協調會)納入質量體系，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10。

在我國，同樣經歷了從“質量是檢測出來的”，到“質量是生產出來的”，再到“質量是設計出來的”這一發展過程。整個過程中，由于缺乏對QbD深入地理解和重視，國內企業走過不少彎路。直到2016年前后，隨著仿制藥一致性評價和創新藥浪潮的興起，國內制藥行業和監管機構對QbD提出了越來越高的要求。“這幾年，我們在與客戶交流過程中，很高興地發現國內無論創新藥企還是仿制藥企業，不僅對QbD接受程度有了逐步提升，同時對QbD的認知和理解也越來越深刻，進而使得行業整體水平得到了明顯提升。”趙建說道。

作為CDMO龍頭企業之一的博騰股份，在相關團隊提出將QbD理念、工具和方法融入到從研發到生產的整個過程時，公司管理層給予了高度認可，大力支持了快速實施落地，使得博騰QbD文化初現。

為此，博騰快速響應，首先建立了自己的研發團隊及研發質量體系，并提出了在確保數據的真實性和合規性前提下，將研發質量體系變成一個文件管理、知識管理和培訓管理于一體的系統。

在文件管理系統方面，博騰基于QbD的框架，開發了一套完善的藥物開發流程。在不同的處方工藝開發時，可以基于QbD和CTD的模式對制劑研發、技術轉移、工藝放大、注冊驗證批等各個階段生成的大量文件進行管理。直接益處是，在將來撰寫注冊申報資料時，進行簡單的排列組合就能生成CTD文件，而不是在需要申報時寫回憶錄。

在知識管理體系或者研發質量體系方面，博騰以ICH Q系列作為框架，并基于核心團隊過去十多年的成功經驗和心得，起草了上百份確保QbD理念和工具能夠落地的指南，以指導研發團隊以及項目組的工作。例如，如何開發創新藥，如何開發仿制藥？培訓團隊什么是QTPP，什么是iCQAs、CQAs，怎么開發設計空間和控制策略，如何開展技術風險評價，如何進行技術轉移，如何確保藥品工藝能力符合QbD的要求。換言之，我們基于此質量體系，確保了QbD框架的落地以及可操控性。

同時基于該研發質量體系，博騰在過去幾年已成功開發了數十個項目。且在“干中練，干中學”中培養了多個QbD統計學、DoE方面的專家賦能研發團隊，為客戶交付更多的項目。

此外，博騰在交付客戶的項目中，也采用了QbD的方式。首先，基于雙方對QbD的認識和客戶的實際情況，博騰團隊先確定整個QbD的策略，即藥學開發策略。然后在實際的項目執行過程中，確保制劑研發過程中處方工藝的穩定性。如，在分析研發的過程中，充分利用AQbD的方式和方法論，確保開發的分析方法具有一定的耐用性和穩定性。在工藝放大和技術轉移的過程中，充分利用Lean Sigma以及QbD的方式來確保批內和批間的變異性，保證生產質量體系能夠同時符合客戶、博騰工廠生產和質量體系以及藥監部門對藥品質量的要求。 

第一，藥品開發采用QbD的方法最大的優勢在于提升藥品開發的成功率。藥品開發和申報需要面向兩大客戶：一是生產者，他們需要足夠的設計空間，以及適宜的控制策略，以確保工藝能力；二是監管機構，他們主要考慮設計空間，即藥品的處方工藝分析方法及質量標準是如何開發出來的？如何能確保藥品的安全性、有效性和穩定性？

在面向這兩大客戶時，QbD理念可以有效地提升藥品開發的一次成功率。如，在仿制藥開發時，我們希望無論是預BE還是BE都能一次通過。那么如何去做呢？

首先第一階段，可以通過QbD的方式對處方工藝及分析方法相關的變量和參數進行研究，建立其與藥品iCQAs和CQAs之間的相關性。如果仿制藥的iCQAs和CQAs能夠與原研和參比制劑達到一致，那么理論上與原研生物等效的可能性就會大大地提升。

第二階段，我們還可以通過PK建模等方式去模擬iCQAs和CQAs對體內的吸收、分布、代謝、排泄整個過程的影響。如果做好這兩個階段，理論上就能達到一次通過預BE和BE的目的。

第二，建立基于QbD的無論是內訓系統、知識管理系統還是研發質量系統，都可以很好地將我們在項目過程中積累的一些隱性知識顯性化，顯性知識結構化，從而持續積累組織、團隊和個人的知識、經驗和技能，形成良性循環，最大程度地降低關鍵人才的流失對項目和組織的影響。

第三，QbD理念可以確保藥品在生產質量體系落地時，做到零偏差和零浪費。無論是在節約成本，確保藥品質量，還是面對審計和監管，都有很大優勢。

以創新藥開發為例，大致可以分成以下四個階段：

第一階段：設計的計劃階段，對應創新藥開發的臨床前和處方前研究階段。這個階段通過臨床前、處方前的研究工作來確定藥品的目標產品質量概況（QTPP)，以及處方開發的策略。

第二階段：設計的選擇階段，對應創新藥開發的IND和臨床1、2期研究。這個階段通過處方的篩選、處方的開發和優化，系統考察關鍵處方變量對藥品關鍵質量屬性（iCQAs，CQAs）的影響，來確定處方的設計空間。同時，通過小試和中試工藝開發和優化，來系統考察關鍵工藝變量或參數對iCQAs和CQAs的影響，確定小試和中試工藝的設計空間，為下一步中試放大以及工藝放大做好相應的準備。

第三階段：控制的定義階段，對應創新藥開發的臨床3期、技術轉移工藝放大，以及NDA注冊申報階段。在這個階段，需要開發出商業化批量條件下的設計空間，同時通過技術風險評價系統識別影響iCQAs和CQAs的因素，并開發出相應的控制策略，以確保藥品的供應能力符合QbD要求，并為將來商業化生產以及生命周期管理打好堅實基礎。

第四階段：控制的確認階段，對應創新藥工藝驗證、商業化生產，以及生命周期管理階段。在這個階段，需要確認之前開發的策略，在工藝驗證以及商業化生產過程中，能夠連續生產出符合質量要求的藥品，即確保藥品的批內和批間的變異性能夠最大程度降低。然后，基于第二、第三個階段對處方和工藝的理解，通過生命周期管理的方式，持續改善藥品的供應能力和質量。

從公司層面，整個QbD理念的融入是一個系統性工程，涉及從API研發到生產，制劑臨床前處方開發、工藝開發到制劑工廠落地，需要多個職能部門參與和配合。所以需要公司層面的鼓勵和倡導QbD與質量文化。尤其是像博騰這樣的CDMO，要面向眾多客戶，如果沒有上層領導對質量文化的大力倡導，QbD理念將很難推行下去。

從團隊層面，推行QbD的難點在于，研發或CMC團隊不僅需要對制劑專業技術領域有深入的理解，以及有豐富的經驗知識，還要對QbD的工具和方法論進行掌握，這兩者缺一不可。趙建表示：“要在團隊層面充分認可QbD這套方法論需要一個過程，但值得高興的是，博騰經過這些年的發展，已經積累了很多QbD的成功案例，當前對于QbD方法的應用基本上可以做到游刃有余。”

從人才層面，在QbD整個方法論和工具落地過程中，核心在于開發出一個設計空間，而要實現這一目標的前提是需要具備統計分析，以及DOE專業知識的人才，但在整個行業中，這類人才特別是能夠和制劑研發生產融合起來的，仍然比較稀缺。

第一個誤區：QbD延長制劑開發時間，增加開發成本。實際上，應該反過來說，QbD不是延長制劑開發時間，而是增加了制劑開發的效率，從長遠來看，反而是節省了開發成本，主要體現在以下幾點：

首先，建立基于QbD的內訓系統、研發質量系統和知識管理系統培養出所需人才，并持續積累組織、團隊和個人的知識經驗和技能，形成良性循環，最大程度降低關鍵人才的流失對項目和組織的影響。而且在賦能客戶方面，QbD也能產生很大價值。

第二，在前期處方工藝開發時，采用統計學的方法，生成大量的數據，看似會多一些批次，但是實際上在轉移工藝放大，和注冊申報時，采用全套QbD的方式，可以增加一次開發成功率，以及申報成功的效率和成功率。并能在生命周期管理中持續提高藥品質量，且在設計空間內的變更不需要額外的補充申請，可大大降低注冊和藥品質量相關風險。而且在應對越來越高頻率的飛行檢查時，企業的風險也會大大降低。

第三，采用Lean Sigma的理念和方法，為充分理解變異性的來源并加以控制，需要在研發和生產過程中進行大量IPCs、iCQAs和CQAs檢測，會增加了部分研發成本。但移交給生產質量系統的商業化生產工藝的工藝能力至少達到1.33，并可在生命周期管理中持續改善工藝能力，達到“零缺陷”的理想狀態；同時在研發和生產中將可生產性和生產效率指標作為響應值持續優化，以達到“零浪費”。

最后，各個開發階段通過DoE研究看似增加了開發周期和相應檢測費用，比較浪費。但實際上通過良好的工藝設計，并結合不同的工具，如DOE、AI等，我們有信心確保在不同的項目中，能夠將我們傳統認為的QbD工作的增加控制在非常有限的空間之內。

第二個誤區：QbD的應用僅停在風險評價和DoE研究的工具層面，實際上應上升到理念和方法論層面。此層面有三個關鍵點：

1. 通過數據驅動決策方法論：指整個過程中我們產生的大量數據，再基于數據做決策。

2. Variation：指通過各種QbD的方法，不斷去識別導致藥品質量屬性變性的來源。

3. 設計空間和控制策略：指將識別變性的來源作為基礎，通過技術風險評價，開發出相應的設計空間和控制策略，最大程度降低藥品批內和批間質量指標的變異性。

DoE研究只是開發設計空間的其中一種方法，另外還有人工智能方法，如人工神經網絡（ANN)、模式識別等方法，前提是數據質量有保證。